O Titã Thanos está decidido a reunir a chamadas Joias do Infinito que o tornarão imbatível e permitirão que ele continue com seu plano perverso de eliminar metade da população de cada civilização. Para tanto, ele precisa das seis joias descritas a seguir:
- Joia do Tempo: permite o controle do passado, presente e futuro. A Jóia está no poder de Dr. Strange.
- Joia da Mente: permite habilidades como manipulação de mentes, teletransporte e comunicação mental. Quem a possui é um dos Vingadores, chamado Visão.
- Joia da Realidade: seu usuário pode alterar a realidade como lhe aprouver. Está com um personagem conhecido como O Colecionador.
- Joia do Poder: projeção de energia, pode produzer tempestades e explosões, dentre outras coisas. Estava sendo mantida em Xandar.
- Joia do Espaço: manipulação do espaço, como teletransporte e aumento de velocidade. Estava sob a guarda dos Asgardianos.
- Joia da Alma: pode coletar almas e aprisioná-las dentro de si. Acreditava-se estar perdida.
Ao atacar a nave dos sobreviventes Asgardianos que fugiam para a Terra, Thanos já estava de posse da Joia do Poder e, ao enfrentar Thor, Loki e Hulk, ele consegue tomar posse da Joia que estava com os Asgardianos (Joia do Espaço). Neste combate, Loki é morto e Hulk é enviado de volta para a Terra, enquanto Thor é lançado no espaço e acaba sendo resgatado com vida pelos Guardiões da Galáxia. De posse de duas pedras, Thanos vai atrás da Joia da Realidade, enquanto manda seus filhos para a Terra para tentar recuperar as duas Joias que se encontram no planeta: a Joia do Tempo e a da Mente.
Apesar dos filhos de Thanos terem sido derrotados, o poderoso Titã consegue se apropriar da Joia da Realidade e consegue também fazer com que sua filha revele o paradeiro da Joia da Alma, que era considerada perdida. Para tomar posse dessa Joia, Thanos precisa abrir mão daquilo que mais ama e acaba sacrificando a vida de sua filha adotiva para atingir seus objetivos. Enquanto isso, O Homem de Ferro, Dr. Strange e o Homem Aranha acabam indo parar no planeta de Thanos e, juntamente com os Guardiões da Galaxia, tentam lutar contra o poderoso Titã. Sem sucesso, ao ver que a vida de Tony Stark estar em perigo, Dr. Strange abre mão da pedra para salvá-lo. Essa decisão irracional pode ter a ver com a centena de possibilidades vista por Dr. Strange de como poderia ser o futuro dessa batalha e com a única opção de vitória por parte dos Vingadores. Teria o Dr. Strange desistido da Joia porque assim era o que indicava o único caminho para a vitória dos heróis?
De posse das cinco Joias, Thanos vai à Terra conseguir a última que precisa: a Joia da Mente e consegue destruir Visão e juntar as seis Joias. Nesse momento, de posse de todas, um simples estalar de dedos faz com que metade da população desapareça, sendo que alguns dos que viram cinza são Vingadores. Diversas pessoas aparecem se transformando em pó, inclusive o Pantera Negra, vários dos heróis que compõem os Guardiões da Galaxia, o Homem-Aranha, entre outros.
O que será que aguarda os Vingadores no futuro? Conseguirão reverter todos os males causados por Thanos? Thor parece estar ainda mais poderoso depois de ter um novo objeto de poder forjado, mas será ele páreo para o poderoso Titã que possui as seis Joias do Infinito?
Nas cenas pós-créditos, Nick Fury faz um último ato desesperado antes de se transformar em cinzas: ativa o pedido de ajuda para a CapitãoMarvel, uma nova heroína que deve se juntar aos Vingadores para derrotar Thanos. Enquanto o novo filme (previsto para maio de 2019) não sai, ficamos na expectativa, pois vários filmes de personagens que aparentemente morreram em Vingadores: Guerra Infinita estão com previsão de serem lançados. Serão suas mortes revertidas?
